لیپاز حساس به هورمون
در اوایل دهه شصت قرن گذشته عنوان شد که فعالیت لیپولیتیک در بافت چربی توسط هورمون*ها القا می*شود. در سال ۱۹۶۴، لیپاز حساس به هورمون و لیپاز مونوگلیسرول*آسیلِ بافت*های چربی، جداسازی و مشخص شدند. بلافاصله مشخص شد که HSL به عنوان یک هیدرولاز دیاسیل*گلیسرول موثرتر از هیدرولاز تری*اسیل*گلیسرول در شرایط آزمایشگاهی و توسط عامل ۱۰ عمل می*کند.‏ با وجود این، به نظر می*رسد که HLS، آنزیم محدودکننده سرعت در کاتابولیسم تری*گلیسرول در چربی و بسیاری از بافت*های دیگر باشد. سال*ها بعد، در سال ۲۰۰۰، ‏هیچ نشانه*ای از تجمع تری*اسیل*گلیسرول در چربی و بافت*های دیگر موش*هایی با ‏ کمبود ‏آنزیم مشاهده نشد، در حالی که در بسیاری از بافت*های دیگر‏ آن*ها مقدار زیادی از دیاسیل*گلیسرول ‏انباشته وجود دارد. این مساله نشان می*دهد که HLS ، به عنوان یک هیدرولاز دی*اسیل*گلیسرول بسیار مهم*تر از هیدرولاز تری*اسیل*گلیسرول بوده و در حال حاضر پذیرفته شده*تر از آن است. دیاسیل*گلیسرول ‏ + H20 → منو*آسیل*گلیسرول + اسیدهای چرب
اگرچه این آنزیم چندکاره قادر به هیدرولیز است، علاوه بر دی*اسیل*گلیسرول*هایی که در آن استر‏ SN-3 ارجح هستند و تری*گلیسرول، که در آن استر SN-1 هیدرولیز می*شود (شکل ۲)، توانایی هیدرولیز استرهای سایر چربی*ها، مانند منو*آسیل*گلیسرول‎، استرهای رتینیل و استرهای کلسترول را نیز دارد. HSL توسط یک ژن در کروموزوم ۱۹q13.2 کد گذاری شده است، اتصال جایگزین منجر به تغییرات چشمگیر در منطقه پنجم و همچنین بافت خاص mRNA و پروتئین با اندازه*های مختلف می*شود.
مشخصه‎های آنزیم در اصل شبیه به ATGL است. بالاترین فراوانی mRNA و پروتئین در بافت*های سفید و قهوه ای چربی*ها یافت می*شود. در بسیاری از بافت ها و دیگر سلول*ها، از جمله عضلات، پانکراس سلولی بتا، سلول*های استروئیدساز و ماکروفاژها، ژن HSL کم است. برخلاف لیپاز تری*گلیسرید چربی که دارای آنزیم ارتولوگ در همه یوکاریوتها هستند، لیپاز حساس به هورمون کمتر از همه جای دیگر در این منطقه موجود است؛ به عنوان مثال هیچ نوع پروتئین ارتولوگی در مگس میوه، کرم الگانس و ساکارومایسس سرویزیه و پرندگان شناسایی نشده است. در نهایت، بر خلاف ATGL، هیچ جهشی در ژن HSL در انسان مشاهده نشده است. سه منطقه عملکردی در ساختار پروتئین شناخته شده*اند:
• دامنه ترمینال N‏‏، که باعث ایجاد واکنش در آنزیم، اتصال لیپیدی و تعامل با FABP4 می*شود، پروتئینی است که باعث افزایش فعالیت کاتالیزوری HSL‏ نیز خواهد شد.
• دامنه ترمینال C که محل تجمع ساختاری بسیاری از استرازها و لیپازهاست با نام هیدرولاز α/β شناخته می*شود و شامل سه گانه کاتالیزوری کلاسیک هیدرولاز Ser424، Asp693 و His72 در بدن انسان است و واکنش فعال دارد.
• منطقه سوم یک بخش از HSL است، در دامنه کاتالیزوری واقع شده و شامل حداقل پنج جایگاه فسفوریلاسیون، بر روی بسیاری از باقی*مانده*های سرین، دو تا از آن، Ser650 و Ser663، به نظر می*رسد به ویژه برای فعالیت*های آن مهم است. لیپاز منو*آسیل*گلیسرول

پروتئین به عنوان آنزیم محدود کننده سرعت برای کاتابولیسم منو*آسیل*گلیسرولی شناخته می*شود که از هیدرولیز:
• تری*گلیسرول لیپوپروتئین پلاسما توسط لیپوپروتئین لیپاز؛
• تری*اسیل گلیسرول درون سلولی توسط ATGL و HSL؛
• فسفولیپیدها درون سلولی توسط فسفولیپاز C و لیپاز دی*گلیسیرید α‏ ‏ و β مشتق شده*اند.
منو*آسیل*گلیسرول ‏ + H20 → اسیدهای چرب + گلیسرول
در انسان، آنزیم*ها توسط ژن بر روی کروموزوم ‎۳q21.3‎ کدگذاری می*شوند و در همه جا با بالاترین درجه در بافت چربی دیده می*شوند ؛ با این حال، این مقدار در سلولهای کبدی و سلول*های عضلانی نیز قابل مشاهده*اند. این آنزیم موضعی بر روی چربی*های کوچک، غشای سلولی و سیتوپلاسم سوار شده*اند.
اهمیت MGL در شکست منو*آسیل*گلیسرول*ها به واسطه مطالعات انجام*شده بر روی موش*های جهش یافته تایید شده است: فقدان آن موجب از بین رفتن لیپولیز و افزایش سطح منو*آسیل*گلیسرول*ها ‏در چربی و بافت*های بدون چربی می*شود. آنزیم*های دیگر با فعالیت*های هیدرولاز منو*آسیل*گلیسرول*ها، HSL و ABHD6 هستند.
پروتئین هومولوگ به لیپوسفولیپازها، استراز و هالوپروکسیداس*ها سود می*رساند.
و به نظر می*رسد که نه غلظت mRNA و نه فعالیت کاتالیزوری توسط هورمونها یا انرژی سلولی تنظیم نمی*شود. تنظیم هورمونی لیپولیز در بافت چربی سفید

در بافت چربی سفید، هیدرولیز تری*اسیل*گلیسرول در سطح چربی*های کوچک معمولا توسط فسفریلاسیون، تعاملات پروتئین با پروتئین، و جابجایی پروتئین*های فعال تنظیم می*شود.
تحریک بتا آدرنرژیک

آدرنالین و گلوکاگون، در نتیجه اتصال به گیرنده*های بتای آدرنرژیک خاص در سلولهای چربی، باعث فعال شدن ATGL و HSL می*شوند که هیدرولیز تری*گلیسرول را به شیوه*ای هماهنگ کنترل می*کنند. نقش اصلی این فرایند منجر به فعال*سازی آنزیم ‏perilipin-1 می*شود و چربی*های کوچک نزدیک به پروتئین تنها در سلول*هایی یافت می*شوند که می*توانند بتا آدرنرژیک را تحریک کنند. در نتیجه این تحریک، perilipin-1 در شش سرین باقیمانده توسط پروتئین کیناز ‏ A (PKA).‎‏فسفریله می*شود.
مهمان عزیز شما حق دیدن لینک ها را ندارید
عضویت



  • ATGL


در سلولهای چربی غیرتحریکی، CGI-58 در سطح چربی*های کوچک جای گرفته است و عمدتا متصل به perilipin-1 بوده و با ATGL در تعامل نیست. در این حالت، فعالیت ATGL و در نتیجه لیپولیز در پایین*ترین سطح خود قرار دارد. فسفوریلاسیون CGI-58 و perilipin-1 توسط PKA منجر به انتشار CGI-58 و فعال*شدن آنزیم*ها خواهد شد. حتی ATGL را می*توان در حداقل دو واحد باقی*مانده سرین، Ser404 و Ser428 فسفوریله کرد ، اما نه با PKA. با این حال، اهمیت فسفوریله*‏کردن در تنظیم فعالیت آنزیم هنوز روشن نشده*است.
  • HSL


در بافت چربی، فعالیت HSL ناشی از گیرنده*های بتای آدرنرژیک، توسط انسولین مهار شده است. فسفوریلاسیون باعث افزایش دو برابریِ فعالیت آنزیم*ها می*شود. برای فعال*سازی کامل، آنزیم باید به چربی*های کوچک‏ که توسط فسفریله perilipin-1 با واسطه به دست می*آیند، دسترسی داشت. اما چگونه؟ در سلول*های تحریک نشده، perilipin-1 فسفریله نشده است و مانع از اتصال HSL به چربی*های کوچک می*شود. فسفریله*شدن، اجازه اتصال HSL‏ ‏به perilipin-1‎‏ ‏را از طریق منطقه ترمینال N پروتئینی می*دهد و بنابراین می*توان به چربی*های کوچک دسترسی داشت. بنابراین، تحریک بتای آدرنرژیک، از طریق فسفوریلاسیون HSL و انتقال به سطح چربی*های کوچک، منجر به افزایش ۱۰۰ برابری فعالیت آنزیم*ها در بافت چربی سفید خواهد شد. کینازهای دیگر مانند AMPK و یا Ca2 + / کیناز کالمودولین وابسته، باعث فسفریله ‏آنزیم*ها و فعالیت* کمتر آنها میشوند.
  • CGI-58


آدرنرژیک بتای تحریک شده، مانند سرعت آن، تاثیر کمی بر پروتئین*های بافت چربی دارد.
مهار با انسولین

انسولین واسطه غیر فعال*کردن لیپولیز با فعال*کردن آن در سطح فعالیت ATGL و HSL و از طریق سیستم عصبی سمپاتیک است.

  • هورمون*ها باعث مهار ATGL و ژن HSL می*شوند.
  • این امرموجب فسفوریلاسیون و فعال شدن ایزوفرم*های فسفودی*استراز توسط PKB / AKT و هیدرولیز cAMP ‎ توسط فسفودی*استرازها، غیر فعال شدن PKA و پس از آن پیشگیری از فسفوریلاسیون perilipin-1 و HSL می*شود.
  • انسولین نیز از طریق یک مکانیسم مرکزی که شامل سیستم عصبی سمپاتیک است لیپولیز را مهار می*کند. در واقع، افزایش سطح هورمون در فسفوریلاسیون مهار perilipin-1 و HSL در مغز روی می*دهد. علاوه بر این، انسولین باعث تحریک G0G2 خواهد شد.

تنظیمات غیر هورمونی لیپولیز در بافت چربی سفید

عوامل غیر هورمونی می*تواند در تنظیم هیدرولیز تری*اسیل گلیسرول نقش داشته باشد.

  • تحقیقات اخیر نشان داده*اند که تاثیر مهار زنجیره*ی طولانی acyl-CoAs، مانند palmitoyl-CoA ‎ و oleoyl-CoA بر روی فعالیت ATGL مشخص است.
  • توجه: اسید پالمتیک و اسید اولئیک دو اسید چرب فراوان در بافت چربی سفید هستند. بر طبق تعریف بیان*شده برای HSL، زنجیره*ی طولانی acyl-CoAs به عنوان یک مهارکننده غیررقابتی عمل می*کند (شکل ۳). این ممانعت ممکن است یک مکانیزم بازخوردی تاثیرگذار برای کنترل هیدرولیز تری*اسیل*گلیسرول و حفاظت سلول*ها از غلظت لیپوتوکسیک مولکول*هایی مانند دیاسیل*گلیسرول، acyl-CoAs‏ ‏ و سرامیدها باشد.
  • گیرنده تعاملی پروتئین ۱۴۰ (RIP-140)، در نتیجه افزایش حجم چربی*های سلولی، باعث تحریک لیپولیز و اتصال به perilipin-1 در چربی*های کوچک شده و در نتیجه این تعامل با تحریک لیپولیزمتصل به perilipin-1، HSL را به چربی*های کوچک تبدیل کرده و باعث افزایش پیچیدگی ساختار ATGL و فعال کننده آن، CGI-58، می*شود.

لیپولیز واسطه‏ ATGL در بافت بدون چربی

ATGL و HSL در اغلب بافت*های بدون چربی حتی به میزان کم یافت می*شوند. حال این سوال مطرح می*شود که آیا مداخله لیپازهای دیگر برای اطمینان از لیپولیز مناسب رخ خواهد داد. به عنوان مثال، در کبد موش*های سریع*ا*لسیر، ATGL برای کمتر از ۵۰ درصد هیدرولیز خنثی تری*گلیسرول در نظر گرفته می*شود، این فعالیت یک فعالیت مهم است چرا که عدم وجود آن منجر به رشد هپاتواستئاتوز خواهد شد. اما حتی در غیاب آن، یک فعالیت مثمرثمر بر روی تری*گلیسرول*های سلولهای کبدی حفظ می*شود. هیچ نقص آشکاری در تولید VLDL وجود ندارد و تجمع و ترشح آن احتیاج به فعالیت ذخایر تری*اسیل گلیسرول کبدی دارد. در هر حال، در بافت بدون چربی، مانند عضله اسکلتی، قلب و کبد، لیپولیز واسطه ATGL مکانیسی متفاوت خواهد داشت. Perilipin-5 جایگزین perilipin-1 می*شود. در این میان، CGI-58 و ATGL از طریق اتصال مستقیم از دو پروتئین به لیپید تبدیل می*شوند. نقش perilipin-5 در این مجموعه هنوز به طور کامل مشخص نیست، اما به نظر می*رسد که از طریق تعامل چربی*های کوچک با میتوکندری و مهار هیدرولیز تری*اسیل*گلیسرول واسطه‏ ATGL موثر باشد. در عضله اسکلتی، لیپاز حساس به هورمون، توسط فسفوریلاسیون فعال است و به انقباض عضله و آدرنالین عکس*العمل نشان می*دهد. در بافت بدون چربی فاقد perilipin-1، نقش HSL کاملا مشخص نیست و مقدار آنزیم کم است و تعامل بین HSL و لیپیدها ممکن است در تعامل با perilipin- 2 و perilipin-5 باشند.